Cette rue traverse l'ancien fief de Saint-Denys, dont une partie est concédée à Noël Juchereau des Chatelets en 1637 et l'autre à Jean Juchereau de Maur, son frère, en 1647. Un ruisseau, aussi appelé Saint-Denys, sépare alors cette propriété de la terre de Belleborne, future châtellenie de Coulonge. Le fief aura plusieurs propriétaires successifs parmi lesquels James Murray, premier gouverneur britannique de Québec (1760-1763). Vers 1810, le domaine est divisé en deux parties. Du côté est, on construit entre 1810 et 1819 une somptueuse villa baptisée Marchmont. Plusieurs membres de l'élite de Québec y habiteront tour à tour, jusqu'à ce que la propriété soit vendue aux Ursulines en 1901. Elle est devenue depuis le domaine Mérici. Quant à la partie ouest de l'ancien fief de Saint-Denys, elle prendra le nom de Wolfesfield et appartiendra à la famille Price. C'est là que va se développer le quartier du Mont-Saint-Denis, appelé aussi quartier de Saint-Denis.

Ancien toponyme
La rue du Mont-Saint-Denis portait initialement le nom de rue Mont-Saint-Denis, adopté vers 1937.